1949年主持开国大典。

1949年10月1日,中华人民共和国建立,他当选为中央人民政府主席。1950年6月,主持召开中共七届三中全会,提出为争取国家财政经济状况的基本好转而斗争的总任务。同年10月,迫于美国军队攻入朝鲜民主主义人民共和国、威胁中国东北部的形势,以他为首的中共中央决定进行抗美援朝战争。1950~1952年,在他的领导下,进行了土地改革、镇压反革命和其他民主改革,开展了反对贪污、反对浪费、反对官僚主义的“三反”运动和反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料、反对盗窃经济情报的“五反”运动。1953年,按照他的建议,中共中央宣布了党在过渡时期的总路线,开始有系统地进行社会主义工业化和对生产资料私有制的社会主义改造。1954年,第一届全国人民代表大会第一次会议通过了由他主持起草的《中华人民共和国宪法》,他在这次会议上当选为中华人民共和国第一任主席,任职到1959年。

1949年与毛岸英、刘松林、李讷在香山。

1956年4月,作《论十大关系》的讲话,这个讲话对适合中国国情的建设社会主义的道路进行了一些初步的探索。接着,在中共中央政治局扩大会议上提出“百花齐放,百家争鸣”的方针。1956年,生产资料私有制的社会主义改造基本完成。同年9月,中共召开第八次全国代表大会,指出全国人民的主要任务已经转变为集中力量发展社会生产力。但是这个方针后来没有得到认真的执行,因而导致了以后的一系列指导工作上的错误和挫折。1957年2月,他作《关于正确处理人民内部矛盾的问题》的讲话,提出正确区分和处理社会主义社会中敌我之间和人民内部两类不同性质矛盾的学说。